Bcl-2抑制剂维奈克拉CLL/SLL新适应证获批，中国患者获益与全球同步

　　2025年7月11日-13日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会、CSCO淋巴瘤专家委员会和CSCO骨髓瘤专家委员会主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所、北京大学肿瘤医院和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）承办的“中国临床肿瘤学会（CSCO）第九届血液肿瘤学术大会”于哈尔滨顺利召开。

　　作为全球首个上市的Bcl-2抑制剂，维奈克拉自2020年在中国获批用于治疗急性髓系白血病（AML）以来，便凭借其良好的疗效和确切的临床价值，在血液肿瘤治疗领域崭露头角。此次，在AML适应证的基础上，维奈克拉再拓新程，于2025年6月30日正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，新增适应证为：单药治疗至少接受过一种治疗的、伴17p缺失的成人慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者，为CLL/SLL患者提供了新的治疗选择。

　　本次会议上，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、南京大学第一附属医院李建勇教授、南方医科大学南方医院冯茹教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授、山东大学齐鲁医院纪春岩教授、浙江大学医学院附属第一医院金洁教授、四川大学华西医院牛挺教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、苏州大学附属第一医院吴德沛教授、北京大学人民医院张晓辉教授、河南省人民医院朱尊民教授（按姓名拼音排序）等多位专家，共同见证了维奈克拉新适应证在中国的正式落地，标志着我国在CLL/SLL治疗领域迈出坚实而关键的一步。

　　维奈克拉作为全球首个获批的Bcl-2抑制剂，其临床表现已在国际舞台获得广泛认可。多项国际临床研究充分验证了它在单药治疗或联合治疗中的优异疗效和安全性，已成为全球CLL治疗的重要支柱。此次维奈克拉新适应证在中国获批，标志着我国在CLL/SLL高危患者治疗上实现了关键突破，还获得了《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》的优先推荐，以及《2025中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》的I级推荐。这一系列的高度认可，为临床规范使用维奈克拉提供了坚实的保障，也为患者带来更多的希望和信心。

　　从临床实践角度来看，此次获批具有多方面的积极影响。它不仅丰富了治疗选择，更是对我国CLL/SLL治疗体系的完善。在复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者中，尤其是伴17p缺失/TP53基因突变人群，既往治疗方式疗效有限，患者面临着巨大的困境。传统的治疗方法可能无法有效控制疾病进展，患者的生活质量受到严重影响，生存期也相对较短。而维奈克拉通过精准靶向Bcl-2这一抗凋亡通路，有效绕过TP53功能异常所造成的耐药屏障，带来了机制上的实质性突破。

　　M14-728研究作为本次适应证获批的主要依据之一，为我们展示了维奈克拉的强大实力。在这项以中国患者为主的Ⅱ期研究中，维奈克拉单药治疗使客观缓解率（ORR）达到72.5%，中位无进展生存期（PFS）达22.4个月。即使在既往布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗失败的患者中，维奈克拉的ORR依然高达71.9%，超过一半的患者达到了微小残留病灶（MRD）阴性。这些数据充分表明，维奈克拉的加入让我们能够为患者争取深度、持久缓解，为长期生存创造更多可能。

　　伴有17p缺失的CLL/SLL患者是临床公认的高危人群，疾病进展快、治疗选择少等问题一直困扰着他们。这部分患者的肿瘤细胞往往具有更强的侵袭性，对传统治疗方法的敏感性较低，导致治疗效果不佳。此次维奈克拉新适应证的获批，无疑是对这一关键人群的精准补位，为这些患者提供了一种新的治疗希望，有望改善他们的预后，延长生存期。

　　目前，维奈克拉已成为全球CLL治疗的重要药物之一，在欧美多个国家获批用于CLL一线与复发阶段治疗，覆盖从单药到联合CD20单抗、BTK抑制剂等多种方案，具备坚实的数据支持和丰富的国际治疗经验。在中国，自2020年获批用于AML治疗以来，维奈克拉已积累超过五年的本土临床使用经验，如今进一步获批用于CLL/SLL，为中国血液肿瘤治疗再添新力。未来，我们坚信，随着中国血液学界的共同努力，进一步推动临床研究的开展，不断落实、拓展维奈克拉的临床应用，必将为更多CLL/SLL患者带来实实在在的长期获益。

　　聚焦难题：CLL治疗现状与挑战

　　CLL是小B细胞淋巴瘤和白血病的一种独特类型，主要发生在中老年人群，其本质是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。这类肿瘤大多处于静息状态，使得疾病进程与预后展现出显著的个体差异。部分患者病情可长期维持稳定，无明显进展迹象；而另一些患者则病情进展迅猛，迅速恶化至危及生命。因此，对于CLL患者而言，实施早期治疗策略成为延长病情稳定期、提升生存质量的关键所在。

　　CLL的典型特征在于淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏及淋巴结等部位异常聚集，且近年来其发病率呈逐年上升趋势，这一趋势给临床诊疗提出了新的严峻要求，促使医学界不断探索更加有效的治疗方法。值得注意的是，CLL具有明显的异质性，尽管大多数患者的病程趋于惰性，但目前仍不可治愈。异常的信号转导机制是CLL发病机制中不可或缺的。在CLL中，常见的异常信号通路包括B细胞受体信号、细胞凋亡、核因子κB（NF-κB）信号以及Notch信号通路等。针对这些信号通路，科研工作者研发了一系列的靶向药物，如BTK抑制剂、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂、Bcl-2抑制剂等，在临床上显著改变了患者的预后。其他靶向药物、免疫肿瘤学及T细胞工程领域发展的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等，目前也在临床试验阶段，更加个体化的治疗方式正在探索中。

　　BTK抑制剂在CLL治疗中的现状与挑战

　　近年来，随着临床研究的持续深入开展，特别是新药治疗领域取得的巨大进展，我国CLL治疗模式发生了翻天覆地的变化。随着对CLL疾病认识的不断深入和新药新方案的持续涌现，我国CLL治疗模式完成了从化疗到免疫化疗再到靶向治疗的华丽转身，成功迈入了无化疗时代。在化疗时代，常用的化疗药物虽然能够在一定程度上控制疾病进展，但同时也带来了严重的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应等，影响了患者的生活质量和治疗依从性。免疫化疗的出现，在一定程度上提高了治疗效果，减少了不良反应的发生。然而，真正推动CLL治疗进入无化疗时代的，是靶向治疗药物的出现。

　　其中，BTK抑制剂在CLL治疗领域发展迅猛。从第一代BTK抑制剂伊布替尼到第二代BTK抑制剂阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼，在不断更新迭代中为广大患者带来了有效的生存改善，成为临床广泛应用的治疗选择。伊布替尼作为第一代BTK抑制剂，开创了CLL靶向治疗的新纪元。它在临床试验中显示出了显著的疗效，能够延长患者的生存期，提高生活质量。随后，第二代BTK抑制剂相继问世，它们在疗效和安全性方面有了进一步的提升。例如，阿可替尼具有更高的选择性，能够减少对其他信号通路的干扰，从而降低不良反应的发生率。泽布替尼和奥布替尼也在临床试验中表现出了良好的疗效和安全性，为CLL患者提供了更多的治疗选择。

　　然而，BTK抑制剂在临床应用中也暴露出一些问题。其核心特性在于患者往往需要持续治疗以达到深度缓解并维持疾病控制，这在临床实际应用中带来了显著的依从性挑战。终身服药模式不仅会为患者带来沉重的经济负担，还会给他们造成巨大的心理压力。对于许多患者来说，长期服药意味着需要不断承担药物费用，这对于一些经济条件不佳的患者来说是一个巨大的负担。同时，长期服药也会让患者产生心理疲劳和焦虑情绪，影响他们的生活质量。

　　CLL患者长期承受治疗副作用的困扰，如房颤、出血风险等，生活质量也会受到严重影响。房颤是一种常见的心律失常，可能会导致患者出现心悸、胸闷等症状，严重时甚至会危及生命。出血风险增加也会让患者在日常生活中小心翼翼，担心发生意外出血事件。在临床研究中，RESONATE-2数据显示，中位随访7.4年，仍有42%的患者仍在持续接受BTK抑制剂治疗。但在真实世界中，BTK抑制剂持续使用至下一线治疗时间（TTNT）或死亡时间（TTNT-D）与临床研究数据存在较大差距。研究显示，一线接受BTK抑制剂治疗的CLL患者，治疗持续时间仅为5-8.5个月；而因为不良事件中断BTK抑制剂治疗的患者，缓解难以持续，中位TTNT仅24.1个月。这些数据表明，在实际临床应用中，BTK抑制剂的治疗效果受到多种因素的影响，患者的依从性和耐受性是其中的重要因素。

　　此外，持续暴露于BTK抑制剂还会导致部分患者出现获得性耐药。一旦发生耐药，疾病往往快速进展且后续治疗选择有限，预后较差。目前，共价BTK抑制剂耐药的主要原因是出现C481S突变、T474I突变及L528W突变等，其中C481S突变是患者对共价BTK抑制剂耐药的主要原因。当患者出现这些耐药突变时，BTK抑制剂无法再有效地抑制BTK的活性，从而导致肿瘤细胞继续增殖，疾病进展。这也促使临床不断探索新型疗法，以克服这一难题。《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》中也提到，应用BTK抑制剂单药治疗原则上需要持续治疗。如果患者因不能耐受、经济或其他原因需要停止治疗，建议在停药前桥接免疫化疗或Bcl-2抑制剂，以防疾病反弹。桥接治疗的疗程依据患者前期BTK抑制剂治疗的时间、缓解深度及耐受性等综合确定。对于使用 BTK抑制剂 持续治疗的患者，若出现不耐受的情况，可以考虑换用其他共价BTK抑制剂。

　　总体而言，如何优化CLL治疗策略、管理长期治疗带来的依从性问题以及更好地克服BTK抑制剂耐药，成为我国CLL临床管理亟待解决的关键挑战。

　　CLL领域新进展，新药助力克服持续治疗依从性及耐药问题

　　为解决上述的临床难题，研究者也在积极探索CLL的有效治疗策略。其中Bcl-2过度表达在疾病的发生、发展中起着关键作用，小分子靶向药物Bcl-2抑制剂可通过靶向Bcl-2促进肿瘤细胞凋亡，因此从机制上不受BTK耐药突变的影响，或将为CLL患者提供新的治疗选择。因此，研究者针对维奈克拉在CLL领域的应用展开了一系列探索，并取得显著进展。

　　1. Bcl-2抑制剂固定疗程治疗助力攻克治疗依从性问题

　　美国国家综合癌症网（NCCN）指南提出了针对CLL的固定疗程与持续治疗两种治疗模式。其中固定疗程主要为以维奈克拉为基础的联合治疗与免疫化疗；持续治疗则指以BTK抑制剂为基础的治疗。多项研究证实，固定疗程治疗与持续治疗相比，可给患者带来更多“无治疗生存”，保障了良好的依从性。

　　在CLL14研究中，合并症较多或肾功能较差的初治CLL患者完成固定疗程的维奈克拉联合奥妥珠单抗（VenO）治疗5年后，67%的患者无需继续治疗，53%的患者病情未出现进展。今年的欧洲血液学协会年会（EHA）公布的一项回顾性观察研究比较了固定疗程VenO方案（n=202）与BTK抑制剂（n=493）一线治疗CLL的疗效。研究结果显示，中位随访25.5个月，VenO组和BTK抑制剂组的中位治疗持续时间（DoT）分别为12.2个月和23.0个月；此外，VenO组的中位TTNT-D未达到，而BTK抑制剂组为52.3个月，提示固定疗程VenO治疗可带来持久的缓解并降低疾病进展的风险。这一研究进一步证实了固定疗程VenO治疗的优势，为临床治疗提供了更有力的依据。

　　此外，Ⅲ期AMPLIFY研究比较了固定疗程的AV±O（阿可替尼、维奈克拉联合或不联合奥妥珠单抗）方案和免疫化疗（CIT）在未伴有del(17p)/TP53突变的初治CLL患者中的疗效及安全性。研究结果显示，相较于CIT治疗，固定疗程的AV±O方案可为患者带来生存改善和持久缓解获益，疾病进展/死亡风险也明显降低：AV组、AVO组和CIT组36个月无进展生存（PFS）率分别为76.5%、83.1%和66.5%，36个月总生存率分别为94.1%、87.7%和85.9%。这些数据充分表明，固定疗程的以维奈克拉为基础的联合治疗方案在CLL治疗中具有显著的优势，能够为患者带来更好的治疗效果和生存预后。

　　图1 各组患者的PFS曲线

　　2. Bcl-2抑制剂机制优势可克服共价BTK抑制剂耐药

　　研究发现，携带BTK抑制剂耐药突变患者经过维奈克拉治疗后，以C481S、L528W为代表的BTK突变克隆大多数都会减少。这提示维奈克拉或可成为BTK抑制剂耐药患者的新治疗选择。对于那些对BTK抑制剂治疗产生耐药的患者来说，这无疑是一个新的希望。维奈克拉通过靶向Bcl-2，绕过了BTK耐药突变的影响，能够直接促进肿瘤细胞凋亡，从而达到治疗疾病的目的。

　　在全球多中心M14-032研究中，91例BTK抑制剂暴露后R/RCLL患者接受维奈克拉单药治疗，结果显示，中位随访14个月，维奈克拉单药治疗的ORR为70%，中位PFS为24.7个月。这一研究结果表明，维奈克拉在BTK抑制剂耐药的患者中仍然具有显著的疗效，能够为这部分患者带来生存获益。国外一项回顾性研究也验证了维奈克拉在真实世界中的疗效，研究纳入了BTK抑制剂治疗进展后的CLL患者，分别接受维奈克拉单药治疗（n=93）及利妥昔单抗（VenR）治疗（n=52），结果显示，维奈克拉单药组和联合方案组的ORR分别为82.2%和75.0%，中位PFS分别为31.7个月和34.8个月。从临床试验到真实世界研究，维奈克拉方案均展现出了对共价BTK抑制剂暴露患者的良好疗效，进一步证实了其作为BTK抑制剂耐药患者新治疗选择的可行性。

　　表1 维奈克拉疗效

　　CAPTIVATE研究对固定疗程维奈克拉联合方案治疗后出现疾病进展（PD）的CLL患者进行耐药基因突变检测。研究显示，中位随访38.9个月时，191例患者完成维奈克拉联合BTK抑制剂固定疗程治疗，其中29例（15%）出现PD。在25例有可用样本的PD患者中进行耐药性相关突变的检测，结果未检测到BTK、PLCG2或Bcl2突变。这提示固定疗程的维奈克拉联合BTK抑制剂治疗有望减轻与持续单药靶向治疗相关的耐药机制的发展，并或可允许维奈克拉方案再治疗，从而延长患者获益。这一发现为临床治疗提供了新的思路，通过合理设计治疗方案，可以延缓耐药的发生，提高患者的治疗效果和生存期。

　　展望未来，CLL治疗新征程

　　过去十年中，CLL在疾病生物学和新型靶向治疗方面取得显著进展，临床研究显示，无论是应用于一线还是后续治疗，以BTK抑制剂持续治疗方案为代表的靶向疗法均可有效改善CLL患者的生存。然而持续治疗过程中，患者依旧存在依从性问题以及耐药现象，这也成为了临床面临的全新挑战。

　　临床需求一直是推动领域发展的根本动力，近年来，随着研究的不断深入，CLL的治疗更加关注固定周期的联合策略，特别是维奈克拉联合BTK抑制剂和/或抗CD20单抗的固定周期方案成为领域探索的热点。多项研究证实，以维奈克拉为基础的固定周期方案不仅可为CLL患者带来持久的缓解和生存获益，且可助力克服既往存在的BTK抑制剂耐药问题，为CLL从BTK抑制剂单药持续治疗向基于维奈克拉的固定周期治疗转变提供了强力支撑。

　　值得一提的是，在白血病治疗领域，目前Bcl-2抑制剂维奈克拉已是急性髓系白血病治疗的基石药物，继2020年获批相关适应证后，为广大患者带去了治疗希望。因此，相信伴随Bcl-2抑制剂的临床可及，在未来CLL的治疗实践中，临床也可根据患者具体情况，灵活选择基于维奈克拉的固定周期方案，以进一步优化疗效并减少长期毒性，甚至助力患者在实现深度缓解后停药，从而获得长期、高质量的无治疗生存，为CLL患者带来全新的治疗体验和更好的生活质量。